【摘要】 目的　TRAIL-Mu3是通过将野生型肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL)的N端突变为8个连续的精氨 酸(第114～122位氨基酸)得到的可溶性蛋白突变体。本研究在前期药物构建和制备已经完成的基础上进一步对TRAILMu3 蛋白的体内外药效和机理进行初步探索。方法　采用CCK-8法检测TRAIL-Mu3对肺癌细胞株NCI-H460、A549、NCIH1299 、calu-1的增殖抑制作用，通过流式细胞术（FCM）检测TRAIL-Mu3对A549和NCI-H460细胞凋亡诱导作用，并通过 Western blot法检测体外凋亡相关蛋白死亡受体4（death receptor 4, DR4）、死亡受体5（death receptor 5, DR5）、Caspase-3、 Caspase-8、X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP）的表达情况。建立肺癌细胞株NCI-H460荷 瘤小鼠移植瘤模型，TRAIL-Mu3给药方式为尾静脉注射，给药频率分为每日注射1次、隔日注射1次、每周注射3次，观察不 同给药频率对移植瘤模型的治疗效果，并进行免疫组织化学法检测肿瘤组织凋亡相关蛋白DR4、DR5、Caspase-3、 Caspase-8、XIAP的体内表达情况。结果　通过细胞增殖及凋亡检测等体外实验证实TRAIL-Mu3较野生型TRAIL表现出更 强的体外肿瘤细胞毒性和凋亡诱导能力，并可在体外上调DR4、Caspase-3、Caspase-8的表达或活化（P<0.05）。动物实验结 果显示，TRAIL-Mu3隔日给药与每周3次给药抑制作用相近，优于每日给药（P<0.05），但3种给药方案均可显著抑制荷瘤小 鼠移植瘤的生长。免疫组化结果表明其可在体内上调DR4、Caspase-3的表达或活化，下调XIAP的活化（P<0.05）。 结论　突变体TRAIL-Mu3通过上调死亡受体DR4的表达、增加凋亡相关蛋白Caspase-3/-8的活化、减少XIAP的活化而展现 出良好的体内外抑瘤效果。