背景与目的:胶质瘤化疗耐药是胶质瘤治疗效果差的一个瓶颈.导致化疗耐药的分子机制目前尚未完全清楚.突变TP53的“获得功能”被认为是决定肿瘤发生及发展中的重要因素.本研究目的在于探讨突变TP53“获得功能”在多形性胶质母细胞瘤化疗耐药中的作用及其相关机制.方法:对人脑胶质瘤母细胞株T98G细胞进行mRNA测序,确定其TP53基因是否突变及突变位点.采用脂质体法包裹化学合成的突变TP53干扰小RNA片段(siRNA)转染T98G细胞.运用RT-PCR方法在转染后的第1天至第5天检测肿瘤中突变TP53在mRNA水平的表达,及相应时点6-氧甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)mRNA的表达.将转染siRNA的T98G细胞接种于96孔板中,加入梯度浓度(10～1000μmol/L)的替莫唑胺.模拟人体用药,替莫唑胺组在头5天内每天更换培养基,加入替莫唑胺;对照组加入司莫司汀.用MTT法观察各组在突变TP53沉默前后的化疗敏感性变化.结果:T98G细胞的237号密码子发生突变,且高表达突变TP53及MGMT mRNA.设计的siRNA可以有效地沉默T98G细胞株内突变TP53基因,使其在mRNA水平不表达或者低表达,沉默作用时间可达5天.沉默突变TP53基因后,T98G细胞株对替莫唑胺的敏感性增加4倍,对司莫司汀的敏感性无明显改变.沉默突变TP53基因后,可使MGMT的表达降低,两者呈正相关.结论:突变型TP53能增强胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺化疗的耐药性,其耐药机制可能是通过上调MGMT的表达实现的.